Ύστερα από 13 χρόνια προσπάθειας να συλλέξουν οι ειδικοί τα μέσα για να κατανοηθεί στον βέλτιστο δυνατό βαθμό η αλληλουχία του ανθρώπινού οργανισμού, οι προσδοκίες της επιστημονικής κοινότητας για τις θεραπείες χρόνιων ασθενειών, αυξήθηκαν σε μεγάλο βαθμό.
Τον Απρίλιο του 2003, με την κωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, στην πραγματικότητα, μέσω διαδικασιών που κοστολογήθηκαν περί τις 2,5 δισεκατομμύρια λίρες, υπήρχε η προσδοκία ότι θα έπεφτε φως σε όλα όσα είναι γενετικά καθορισμένα για τη ζωή μας.
Ωστόσο μια απροσδόκητη έκπληξη περίμενε τους βιολόγους, παρά τον θρίαμβο που ανέμεναν να δημοσιεύσουν.
«Απλώς θυμάμαι το απίστευτο σοκ», λέει ο Samir Ounzain, μοριακός βιολόγος και διευθύνων σύμβουλος μιας εταιρείας που ονομάζεται Haya Therapeutics, η οποία επιχειρεί να χρησιμοποιήσει την κατανόησή μας για την ανθρώπινη γενετική, προκειμένου να αναπτύξει νέες θεραπείες για τις καρδιαγγειακές παθήσεις, τον καρκίνο και άλλες χρόνιες ασθένειες. «Αυτή ήταν η στιγμή που οι άνθρωποι άρχισαν να αναρωτιούνται μήπως έχουμε λάθος εννοιολόγηση της βιολογίας», συμπληρώνει ο ίδιος.
Το υπόλοιπο 98% του DNA, μας έγινε γνωστό ως σκοτεινή ύλη, ή σκοτεινό γονιδίωμα, σε μια μυστηριώδη μάχη «σώμα με σώμα», γραμμάτων χωρίς προφανές νόημα ή σκοπό. Αρχικά κάποιοι γενετιστές εξέφρασαν την άποψη, ότι το σκοτεινό γονιδίωμα ήταν απλώς υπολείμματα DNA (;;;) ή ο «κάδος σκουπιδιών της ανθρώπινης εξέλιξης» – τα υπολείμματα σπασμένων γονιδίων που είχαν πάψει εδώ και καιρό να είναι σχετικά.
Από την άλλη πλευρά, ήταν πάντα προφανές ότι το σκοτεινό γονιδίωμα ήταν ζωτικής σημασίας για την κατανόηση της ανθρωπότητας. «Η εξέλιξη δεν έχει καμία απολύτως ανοχή στα υπολείμματα τετοιου τύπου», λέει ο Kári Stefánsson, διευθύνων σύμβουλος της ισλανδικής εταιρείας deCODE genetics, η οποία έχει βρει την αλληλουχία σε περισσότερα ολόκληρα γονιδιώματα από οποιοδήποτε άλλο ίδρυμα στον κόσμο. «Πρέπει να υπάρχει ένας εξελικτικός λόγος για να διατηρηθεί το μέγεθος του γονιδιώματος», διασαφηνίζει.
Δύο δεκαετίες αργότερα τελικά, έχουμε μια σαφέστερη εικόνα για το ρόλο του σκοτεινού γονιδιώματος, κύρια λειτουργία του οποίου φαίνεται να είναι η ρύθμιση της διαδικασίας αποκωδικοποίησης ή έκφρασης των γονιδίων που παράγουν πρωτεΐνες. Βοηθά στον έλεγχο του τρόπου με τον οποίο συμπεριφέρονται τα γονίδιά μας ως απάντηση σε όλες τις περιβαλλοντικές πιέσεις που αντιμετωπίζει το σώμα μας κατά τη διάρκεια της ζωής μας, από τη διατροφή μέχρι το στρες, τη ρύπανση, την άσκηση και το πόσο κοιμόμαστε, τομείς που άπτονται της επιγενετικής.
Οι πρωτεΐνες ως στοιχεία υλικού της ζωής
Ο Ounzain λέει ότι του αρέσει να σκέφτεται τις πρωτεΐνες ως τα δομικά στοιχεία της ζωής, ενώ το σκοτεινό γονιδίωμα είναι το λογισμικό, που επεξεργάζεται και ανταποκρίνεται σε εξωτερικές πληροφορίες. Ως εκ τούτου, όσο περισσότερα μαθαίνουμε για το σκοτεινό γονιδίωμα, τόσο περισσότερο κατανοούμε την ανθρώπινη πολυπλοκότητα και τον τρόπο που γίναμε αυτό που είμαστε.
«Αν μας θεωρείτε είδος, είμαστε κύριοι προσαρμοστές στο περιβάλλον σε κάθε επίπεδο», επισημαίνει χαρακτηριστικά. «Και αυτή η προσαρμογή είναι η επεξεργασία πληροφοριών. Όταν επιστρέφετε στο ερώτημα τι μας κάνει διαφορετικούς από μια μύγα ή ένα σκουλήκι, συνειδητοποιούμε όλο και περισσότερο ότι οι απαντήσεις βρίσκονται στο σκοτεινό γονιδίωμα».
Αρχικά, τα τρανσποζόνια, που επιτρέπουν στην προγεστερόνη να ενεργοποιεί την έκφραση χιλιάδων γονιδίων στη μήτρα και να εξελιχθεί τελικά σε ορμόνη της κύησης, αγνοήθηκαν από τους γενετιστές. Οι περισσότερες γενετικές μελέτες επιλέγουν να επικεντρωθούν αποκλειστικά στο εξώμα (;;;)– τη μικρή περιοχή του γονιδιώματος που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη. Όμως, την τελευταία δεκαετία, η άνοδος πιο εξελιγμένων τεχνολογιών προσδιορισμού αλληλουχίας DNA, επέτρεψε στους γενετιστές να μελετήσουν το σκοτεινό γονιδίωμα με μεγαλύτερη λεπτομέρεια από ποτέ.
Ένα πείραμα, όπου οι ερευνητές διέγραψαν ένα συγκεκριμένο θραύσμα τρανσποζονίου σε ποντίκια με αποτέλεσμα τα μισά από τα νεογνά του ζώου να πεθάνουν πριν από τη γέννηση, απέδειξε ότι ορισμένες αλληλουχίες τρανσποζονίων μπορεί να είναι κρίσιμες για την επιβίωσή μας.
Ίσως η καλύτερη εξήγηση γύρω από το λόγο ύπαρξης τους στο γονιδίωμά μας, θα μπορούσε να είναι ότι είναι εξαιρετικά αρχαία, αφού χρονολογούνται από τις πιο πρώιμες μορφές ζωής, σύμφωνα με τους ειδικούς. Άλλοι επιστήμονες έχουν ισχυριστεί, ότι προέρχονται από ιούς που έχουν εισβάλει στο DNA μας κατά τη διάρκεια της ανθρώπινης ιστορίας, προτού σταδιακά επαναχρησιμοποιηθούν στο σώμα για να προσφέρουν κάποιο χρήσιμο σκοπό.
«Τις περισσότερες φορές, τα τρανσποζόνια είναι παθογόνα που μας μολύνουν και μπορούν να μολύνουν κύτταρα στη βλαστική σειρά, τον τύπο των κυττάρων που μεταφέρουμε στην επόμενη γενιά», λέει ο Dirk Hockemeyer, επίκουρος καθηγητής κυτταρικής βιολογίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια. «Τότε μπορούν να κληρονομηθούν και να οδηγήσουν στη σταθερή ενσωμάτωση στο γονιδίωμα», όπως σημειώνει.
Οι ειδικοί περιγράφουν πως το σκοτεινό γονίδιο, λειτουργεί σαν ένα ζωντανό απολιθωμένο αρχείο κρίσιμων αλλαγών στο DNA μας που συνέβησαν πολύ καιρό πριν… στην αρχαία ιστορία. Ένα από τα πιο συναρπαστικά στοιχεία των τρανσποζονίων είναι ότι δεν μπορεί να μετακινηθεί από ένα μέρος του γονιδιώματος στο άλλο, δημιουργώντας ή αναστρέφοντας μεταλλάξεις στα γονίδια, μερικές φορές με δραματικές συνέπειες.
Αλλά ακριβώς όπως η αυξανόμενη κατανόησή μας για το σκοτεινό γονιδίωμα εξηγεί περισσότερα για την εξέλιξη, μπορεί επίσης να ρίξει φως στο γιατί εμφανίζονται οι ασθένειες. Ο Ounzain επισημαίνει ότι αν κοιτάξουμε τις μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS), οι οποίες αναζητούν γενετικές παραλλαγές μεταξύ μεγάλου αριθμού ανθρώπων για να εντοπίσουν αυτούς που συνδέονται με ασθένεια, η συντριπτική πλειοψηφία συνδέεται με χρόνιες ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ, ο διαβήτης και οι καρδιακές παθήσεις, όχι στις περιοχές που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες, αλλά στο σκοτεινό γονιδίωμα.
Το σκοτεινό γονιδίωμα και η ασθένεια
Το Panay στις Φιλιππίνες είναι περισσότερο γνωστό για την αστραφτερή λευκή άμμο και την τακτική εισροή τουριστών, αλλά αυτό το ειδυλλιακό σκηνικό κρύβει ένα τραγικό μυστικό. Το νησί έχει τον μεγαλύτερο αριθμό περιπτώσεων στον κόσμο μιας ανίατης κινητικής διαταραχής που ονομάζεται X-συνδεδεμένη δυστονία Παρκινσονισμός (XDP). Όπως και στη νόσο του Πάρκινσον, τα άτομα με XDP αναπτύσσουν μια σειρά συμπτωμάτων που επηρεάζουν την ικανότητά τους να περπατούν, καθώς και την ικανότητά τους να ανταποκρίνονται γρήγορα σε διάφορες καταστάσεις.
Από τότε που το XDP ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του 1970, έχει βρεθεί μόνο σε άτομα φιλιππινέζικης καταγωγής, κάτι που παρέμενε για καιρό μυστήριο. Οι γενετιστές ανακάλυψαν ότι όλα αυτά τα άτομα έχουν την ίδια μοναδική παραλλαγή ενός γονιδίου που ονομάζεται TAF1. Η εμφάνιση των συμπτωμάτων φαίνεται να οφείλεται σε ένα τρανσποζόνιο στη μέση του γονιδίου, το οποίο είναι σε θέση να ρυθμίζει τη λειτουργία του με τρόπο που προκαλεί βλάβη στο σώμα με την πάροδο του χρόνου. Θεωρείται ότι αυτή η παραλλαγή γονιδίου εμφανίστηκε για πρώτη φορά πριν από περίπου 2.000 χρόνια, πριν μεταδοθεί και καθιερωθεί στον πληθυσμό.
«Το γονίδιο TAF1 είναι ένα ουσιαστικό γονίδιο, που σημαίνει ότι απαιτείται για την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό όλων των τύπων κυττάρων», λέει ο Boeke. «Όταν τροποποιείς την έκφρασή του, λαμβάνεις αυτό το πολύ συγκεκριμένο ελάττωμα που εκδηλώνεται ως αυτή τη φρικτή μορφή παρκινσονισμού».
Αυτό είναι ένα απλό παράδειγμα του πώς ορισμένες αλληλουχίες DNA στο σκοτεινό γονιδίωμα μπορούν να ελέγξουν τη λειτουργία διαφόρων γονιδίων, είτε ενεργοποιώντας είτε καταστέλλοντας τη διαδικασία μετατροπής της γενετικής πληροφορίας σε πρωτεΐνες ως απόκριση σε περιβαλλοντικά στοιχεία.
Το σκοτεινό γονιδίωμα παρέχει επίσης οδηγίες για το σχηματισμό διαφόρων ειδών μορίων, γνωστών ως μη κωδικοποιητικά RNA, τα οποία μπορούν να έχουν διάφορους ρόλους που κυμαίνονται από το να βοηθούν στη συγκέντρωση πρωτεϊνών, να εμποδίζουν τη διαδικασία παραγωγής πρωτεΐνης ή να βοηθούν στη ρύθμιση της γονιδιακής δραστηριότητας. «Τα RNA που παράγονται από το σκοτεινό γονιδίωμα ενεργούν ως αγωγοί στην ορχήστρα, διευθύνοντας τον τρόπο με τον οποίο το DNA σας ανταποκρίνεται στο περιβάλλον», λέει ο Ounzain.
Αυτά τα μη κωδικοποιητικά RNA είναι που πλέον θεωρούνται όλο και περισσότερο ως ο σύνδεσμος μεταξύ του σκοτεινού γονιδιώματος και διαφόρων χρόνιων ασθενειών. Η σκέψη λέει ότι εάν δίνουμε με συνέπεια στο σκοτεινό γονιδίωμα τα λάθος σήματα, για παράδειγμα μέσω ενός τρόπου ζωής με κάπνισμα, κακή διατροφή και αδράνεια, τα μόρια RNA που παράγει μπορούν να στείλουν το σώμα σε κατάσταση ασθένειας, αλλάζοντας τη γονιδιακή δραστηριότητα με τρόπο που αυξάνει τη φλεγμονή στο σώμα ή προάγει τον κυτταρικό θάνατο. Θεωρείται ότι ορισμένα μη κωδικοποιητικά RNA μπορούν να ενισχύσουν τη δραστηριότητα ή να απενεργοποιήσουν ένα γονίδιο που ονομάζεται p53, το οποίο κανονικά δρα για να αποτρέψει το σχηματισμό όγκων. Σε περίπλοκες ασθένειες όπως η σχιζοφρένεια ή η κατάθλιψη, μια ολόκληρη κακοφωνία μη κωδικοποιητικών RNA μπορεί να ενεργεί συγχρονισμένα για να μειώσει ή να αυξήσει την έκφραση ορισμένων γονιδίων.
Στον τομέα των εμβολίων κατά του καρκίνου, όπου οι εταιρείες πραγματοποιούν αλληλουχία DNA σε δείγμα όγκου ασθενούς για να προσπαθήσουν να εντοπίσουν έναν κατάλληλο στόχο για την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος, η πλειονότητα των προσεγγίσεων έχει επικεντρωθεί μόνο στις περιοχές κωδικοποίησης πρωτεΐνης του γονιδιώματος. Ωστόσο, η γερμανική βιοτεχνολογία CureVac πρωτοπορεί σε μια προσέγγιση όπου αναλύει και τις μη πρωτεϊνικές κωδικοποιητικές περιοχές με την ελπίδα να βρεθεί ένας στόχος που μπορεί να διαταράξει τον καρκίνο στην πηγή του.
Η εταιρεία του Ounzain, η Haya Therapeutics, επιδιώκει επί του παρόντος ένα πρόγραμμα ανάπτυξης φαρμάκων που στοχεύει μια σειρά από μη κωδικοποιητικά RNA που οδηγούν τον σχηματισμό ουλώδους ιστού ή ίνωση στην καρδιά, μια διαδικασία που μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Μία από τις ελπίδες είναι ότι αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να ελαχιστοποιήσει τις παρενέργειες που συνοδεύουν πολλά κοινά φάρμακα.
«Το πρόβλημα με τις ναρκωτικές πρωτεΐνες είναι ότι υπάρχουν μόνο 20.000 περίπου στο σώμα σας και οι περισσότερες από αυτές εκφράζονται σε πολλά διαφορετικά κύτταρα και μονοπάτια που δεν σχετίζονται με την ασθένεια», λέει ο Ounzain. «Αλλά το σκοτεινό γονιδίωμα είναι εξαιρετικά συγκεκριμένο ως προς τη δραστηριότητά του. Υπάρχουν μη κωδικοποιητικά RNA που ρυθμίζουν την ίνωση μόνο στην καρδιά, οπότε με τη φαρμακευτική αγωγή τους, έχετε ένα δυνητικά πολύ ασφαλές φάρμακο».
Οι άγνωστοι
Ταυτόχρονα, μέρος του ενθουσιασμού πρέπει να μετριαστεί, εξαιτίας του γεγονότος ότι γνωρίζουμε πολύ λίγα για το τι περιγράφουν οι γενετιστές ως βασικούς κανόνες, σχετικά με το πώς αυτές οι μη πρωτεϊνικές κωδικοποιητικές αλληλουχίες επικοινωνούν μεταξύ τους για να ρυθμίσουν τη γονιδιακή δραστηριότητα και τον τρόπο που εκδηλώνονται αυτοί οι περίπλοκοι ιστοί αλληλεπιδράσεων για μεγάλες χρονικές περιόδους σε χαρακτηριστικά ασθένειας, όπως ο νευροεκφυλισμός που παρατηρείται στο Αλτσχάιμερ.
Ο Hockemeyer προβλέπει ότι καθώς μαθαίνουμε περισσότερα, το γενετικό βιβλίο της ζωής θα συνεχίσει να προκαλεί απροσδόκητες εκπλήξεις, όπως ακριβώς έγινε όταν αναλύθηκε η αλληλουχία του πρώτου γονιδιώματος πριν από 20 χρόνια.
«Υπάρχουν πολλά ερωτήματα», υπογραμμίζει. «Το γονιδίωμά μας εξακολουθεί να εξελίσσεται με την πάροδο του χρόνου; Θα είμαστε σε θέση να το αποκωδικοποιήσουμε πλήρως; Είμαστε ακόμα σε αυτόν τον σκοτεινό, ανοιχτό χώρο στον οποίο επιχειρούμε και υπάρχουν πολλές πραγματικά καταπληκτικές ανακαλύψεις που πρέπει να γίνουν».
Όλα τα παραπάνω έρχοντα να επιρρώσουν όλους εκείνους που παρομοιάζουν την πολυπλοκότητα του ανθρώπινου οργανισμού με το Διάστημα. Όπως το δεύτερο διαστέλλεται και μεγαλώνει, έτσι και ο οργανισμός πολλαπλασιάζει τα κύτταρα του. Κι όπως είναι άγνωστο στον άνθρωπο το συντριπτικά μεγάλο ποσοστό του Διαστήματος, το ίδιο ισχύει και για τον εγκέφαλο. Κι όπως το ένα έχει σκοτεινή ύλη, έτσι έχει και το άλλο. Μήπως τελικά ο «θεός» είναι ορατός;
